*교신저자: 황대희 (Email: dhhwang@postech.ac.kr)

대사경로 표준화 현황

(Standardization on Metabolic and Biological Pathway)

김진식1, 이근우2, 진용수3, 유석종4, 정규열5, 이진원6, 이상엽1,7, 황대희5,*

1KAIST 생명화학공학과 (BK21 Program), 2경상대학교 응용생명과학부 생화학전공, 3성균관대학교 식품생명공학과, 4KISTI 바이오인포매틱스센터, 5포항공과대학교 화학공학과, 6서강대학교 화공생명공학과 및 바이오융합기술연구단, 7KAIST 바이오시스템학과, 생물정보연구센터, Center for Systems and Synthetic Biotechnology, Institute for the BioCentury

초 록

대사경로는 생체 내에서 다양한 대사 요구를 충족시키기 위해 광범위한 반응을 일으키는 복잡한 생물학적 네트워크를 형성한다. 대사관련 질병은 유전 또는 환경적인 혼란으로 인해 하나 이상의 대사경로에 이상이 생김으로써 발생하게 된다. 최근 대사 관련 고속처리 기반 기술의 진보를 통해 시스템 측면에서 세포의 대사에 관한 정보를 확보하기 위한 새로운 기회가 만들어졌다. 생체 대사의 시스템 관점에서의 접근 방법은 다양한 대사경로와 자극에 따른 동적 변화에 대한 상호 기작에 대한 이해를 목표로 하므로, 생물학적 또는 생명공학적 관점에서의 특정 목적을 달성하기 위해 특정 대사경로에 대한 최적화를 가능하게 한다. 그러나, 전체 시스템에 대한 대사 정보의 측적을 수집, 저장하고 처리하는 데 어려움이 많으며,  대사경로 모델은 이 실험값을 기반으로 분석이 이루어지기 때문에 각각의 플랫폼에 대한 표준화를 이루는 것이 중요한 문제로 부각된다. 특히 최근 부각되고 있는 시스템생물학, 합성생물학 등의 연구 분야는 이들의 표준화에 대한 요구를 보다 높이고 있다. 현재 SBML, BioPAX 등의 그룹이 전 세계의 표준이 되기 위해 대사 및 생물학적 경로의 최적화를 이끌고 있다. 대사 및 생물학적 경로의 표준화를 위해서는 방대한 규모의 서로 다른 데이터 처리에 대한 표준화를 필요로 하기 때문에, 자유로운 데이터의 교환과 제어를 위한 프로토콜의 개발이 표준화의 핵심적인 사항이라 할 수 있다. 대사 및 생물학적 회로 표준화 프로젝트를 통해, 다양한 연구 분야에 기여할 수 있는 최적의 프로토콜을 개발하는 것이 중요하다.

Abstract

Metabolic pathways form a complex biochemical network executing a wide range of reactions to meet the diverse metabolic demands in living organisms. Metabolic disorder disease arises by genetic or environmental perturbations leading to disruptions of one or more of these metabolic pathways. Recent advances in high-throughput technologies to detect metabolic activities have offered new opportunities for gaining insights into cellular metabolism at the system level. A systems view of metabolism attempts to understand the interactions among various metabolic pathways and their dynamic transitions after the perturbations, thus ultimately enabling to optimize particular metabolic pathways to achieve specific metabolic objectives in biological (e.g., curing metabolic disorders) and biotechnological applications (e.g., maximizing certain metabolic products such as insulin). However, due to the differences in the platforms that global metabolic measurements are being collected, stored, and processed, systems approaches to metabolism require standardization in these platforms, as well as the representation of metabolic network models that will be analyzed using these measurements. Therefore, the standardization of the terminology and process of metabolic pathway analysis has been an important issue in this field and also recent surging of the research concept such as systems biology, synthetic biology and integration of various x-omics fields propels the world-wide standardization of biological information. Currently SBML and BioPAX are the world leading groups for the standardization of metabolic and biological pathways and they pursue to be the global standardization. Standardization of the metabolic and biological pathways should deal with an enormous amount of information data in very different formats. Therefore, freely exchanging data converting or control skill or protocol will be the core issue for the global standardization. Through this metabolic/biological pathway standardization project, we pursue to communize all these aspects at different levels and to develop the best protocol which can contribute to research fields of metabolic engineering and systems biology and eventually to the industrial demands including food, health and medicinal fields.

Bioinformatics and Biosystems 2006, Vol. 1, No. 4, pp. 196-200

서  론

대사경로 표준화 현황

Bioinformatics and Biosystems 2006, Vol. 1, No. 4

포스트 게놈 시대 (post-genomic era)에 진입하여, 다양한 생물체에 대한 전체 유전체 서열이 하나 둘 공개되면서 (Maglott et al., 2005), 다차원의 대규모 데이터 분석 (multi-dimensional high-throughput analysis)을 통해 확보된 정보가 기하급수적으로 증가하고 있다. 게놈 정보와 포함된 유전자들의 기능을 일차적으로 규명함으로써, 생명체의 현상을 종합적이고 체계적으로 이해하는 것이 최근의 추세이다. 생명체의 유전자로부터 mRNA 생성 및 단백질의 합성, 그리고 이로부터 활성화되는 대사 네트워크의 센트럴 도그마 (central dogma)를 종합적으로 이해하려는 다차원적 생물학 연구가 활발히 진행되고 있다. 방대한 규모로 생성되는 생물학적 지식과 실험 데이터를 효과적으로 이해하기 위해서는 보다 진보된 생물학적 분석 기법과 함께 관련 분야 연구의 공유 및 활용을 위한 표준화 작업이 중요한 문제로 부각되었다.

유전정보로부터 합성된 단백질 및 효소로부터 활성화되는 생체의 대사 반응은 주변 환경과 대사 필요성에 따라 필요한 형태로 작동한다. 일반적으로 생물체 전체의 네트워크는 표면적으로 보이는 형태의 대사반응에 비해 훨씬 더 복잡한 구조를 가지고 있다. 따라서 특정한 목적을 위해 대사회로를 최적화하는 시스템 접근 방법이 많이 이용되고 있다.

대사경로 표준화의 필요성 및 현황

다양한 연구 그룹에서 대사 정보에 관한 연구를 수행하면서 발생하는 문제는 서로 간에 있어 커뮤니케이션이 잘 되지 않게 된다는 점이다 (그림 1). 대사 정보와 관련된 다양한 데이터베이스, 동역학 파라미터 정보 등은 실험 데이터로부터 확보한 정보와 완벽한 소통을 이루지 못하며, 이들을 통합해 대사 모델을 구축하는 데 있어서도 어려움이 있다. 이는 각 연구 분야 간에 불필요한 일을 반복적으로 수행하도록 하며, 이는 시간과 비용의 낭비를 초래하는 비효율성을 초래하게 된다. 이와 같은 문제의 해결을 위해 그룹 간 정보 교환을 원활하게 할 수 있는 일정 기준 또는 표준화의 필요성이 제기된다고 볼 수 있다.

(a)                                                         (b)

그림 1. 표준화 (a) 필요성 (b) 현재의 진행 상황. 대사정보와 관련된 많은 연구 분야들이 서로 다른 기준의 용어를 사용함으로써 상호간에 정보 교환이 원활하게 이루어지지 않는 문제점이 있으며, 이 문제의 해결을 위해 각 분야 간 정보 교환을 위한 표준 모델 및 온톨로지(ontology) 정립을 추진하는 것이 중요하다.

표준화를 위한 방법 - 국내외 현황

SBML (Systems Biology Markup Language)

SBML은 XML을 기반으로 한 시스템 생물학 언어로 대사 경로 모델과 관련된 정보들을 다양한 플랫폼(platform)과 소프트웨어 간에 상호교류가 가능하도록 하는 이식성(portability)을 강화한 표준화 언어의 일종이다 (Hucka et al., 2003). 가장 보편화된 표준화 도구의 하나로 볼 수 있으며, 시스템 차원의 동역학 모델링을 통한 시뮬레이션을 수행하는 데 있어 필요한 미분방정식(differential equation)을 기술하는 방법에 대한 연구가 많이 이루어져 있으며, 비교적 잘 정립된 것으로 평가된다 (Brazma et al., 2006). SBML에는 생물학 모델의 처리를 위한 종(species), 반응(reaction), 파라미터(parameter), 단위 정의(unit definition), 규칙(rule) 등의 정보를 정의하는 부분으로 구성되어 있다 (Hucka et al., 2003). 지금까지 100개 이상의 소프트웨어가 SBML을 이용한 데이터 교환을 지원하고 있으며, 상호간 모델 교환이 용이하게 처리되고 있다 (그림 2).

그림 2. SBML 공식 웹사이트와 지원 소프트웨어 목록

그림 3.  CellML 공식 웹사이트

CellML (Cell Markup Language)

CellML 또한 세포 모델의 수학적 정의와 웹 (WWW; World Wide Web)상에서의 유용한 정보교환을 추구하는 모델링 언어이다 (Lloyd et al., 2004; 그림 3). CellML은 기존의 모델링 방법에서 발생하는 여러 가지 종류의 에러를 올바르게 교정할 수 있도록 하는 것을 주된 목표로 삼고 개발되었다. SBML level 2와 함께 mathematical markup language를 기반으로 하고 있어 기본적으로 상호간의 정보 교환이 용이하도록 설계되었다 (Schilstra et al., 2006). 확장성의 개선을 위해 TAMBIS (http://imgproj.cs.man.ac.uk/tambis) 등의 온톨로지를 함께 통합하는 프로젝트를 진행 중이다.

BioPAX (Biological Pathway Exchange)

BioPAX는 생물학적 경로 정보의 최적화를 위한 연합 프로젝트이다 (Stromback et al., 2005). BioPAX에서는 온톨로지 언어인 OWL을 사용하며, level 또는 release 개념을 적용하여 개발되었다 (Brazma et al., 2006). BioPAX의 최근 버전에서는 기본적인 대사 경로 관련 정보 외에도 분자간의 상호작용 등을 추가적으로 지원하게 되었고, 기존 하위 호환성도 유지된 상태로 공개되었다. 그러나 BioPAX는 아직까지 상호작용 기작에 대한 정량적 파라미터는 통합시키지 않아, 상호작용에 대한 동적 기술은 불가능한 상황이다 (Brazma et al., 2006). 차기 레벨의 BioPAX에서는 지원 범위를 대사 경로 등에서부터 확장하여, 신호전달 시스템, 유전자 조절 네트워크를 지원할 예정이라고 알려져 있다.

그림 4.  BioPAX 공식 웹사이트

MFAML (Metabolic Flux Analysis Markup Language)

MFAML은 대사 경로에 관련된 정보 중에서 대사흐름 분석에 특성화된 표준화 방법의 한 예로 볼 수 있다 (Yun et al., 2005; 그림 5). 표준화된 환경을 기반으로, 개방된 MFAML 라이브러리를 활용함으로써, 대사 흐름 모델의 구축과 공유 및 분석이 가능하도록 개발되었다. MFAML이 보유한 특징으로는 연관된 대사흐름 조건과 대사 경로 정보에 대한 정보를 함께 기술함으로써, 모델 상에 실제 실험 데이터를 접목시킬 수 있는 장점을 보유하고 있다. 또한 기본적인 SBML 형태의 플랫폼을 지원함으로써, 다른 프로그램과의 대사 모델 상호 교환이 원활하게 이루어질 수 있도록 한 것이 특징이다. MFAML에 포함되어 있는 번역 파서(parser)의 경우, 다양한 종류의 선형 최적화(linear optimization, LP) 기법을 위한 프로그램 형식으로 데이터를 정리해 변환해 주는 역할을 수행한다. 이를 통해, 모델 계산결과를 활용한 2차적인 분석 수행이 가능하다.

그림 5.  MFAML 공식 웹사이트

아래 표 1에는 위와 같은 표준화 플랫폼의 특징에 대한 비교 결과를 나타내었다. 시스템 생물학 및 대사 경로와 관련된 표준화 결과물의 경우 대체적으로 표준화 결과물의 지원 범위와 효율성 면에서 우수한 평가를 내릴 수 있을 것으로 보인다.

표 1. SBML, CellML, BioPAX 및 MFAML의 주요 특성 비교

주요특성	SBML	CellML	BioPAX	MFAML
Supported tool	◯	◯	△	◯
Representation of interactors	△	◯	◯	◯
Representation of interaction	◯	◯	◯	◯
Other predefined entities	△	△	△	△
Expressiveness	◯	△	◯	◯
Referencing to publications and databases	◯	△	◯	◯

◯ : very good, △ : good

표준화의 향후 전망

다양한 분야에서 표준화에 대한 중요성이 증가되고 있는 상황이다. 대사 경로를 포함한 다양한 생물 연구 분야에서, 데이터를 포함한 표준화 작업이 한창 진행 중이다. 분야별 특성에 따라 표준화의 진행 정도에 차이가 있으며, 성공적으로 정착된 표준이 있는가 하면, 여러 가지 한계로 인해 범용화에 실패한 표준도 존재한다. 성공적인 표준화를 위해서는 표준화 작업 전후에 고려해야 할 요소가 아래 사항과 같이 다수 존재한다 (Brazma et al., 2006).

∙ 표준화 목표 및 범위의 구체적인 정립 - 모든 사항을 직접 표준화하기 보다는 별도로 표준화된 데이터를 활용하는 것도 필요하다.

∙ 표준화 작업을 수행하는 분야에 연관된 사용자들이 실제 필요로 하는 점을 구체적으로 반영 - 기존에 정립된 정보를 완전히 무시하고 독단적으로 표준화 작업을 수행하는 것은 무모한 결과를 초래한다.

∙ 표준화 작업으로 인한 결과물로부터 모호성의 배제 - 동일한 용어에 대한 서로 다른 표준화 작업에 주의하여 통일성을 제공할 수 있어야 한다.

∙ 표준화 결과물의 간단 명료성 - 연구를 수행하는 당사자 간의 의사소통에 문제가 없을 정도의 간단 명료한 표준화 결과물을 개발해야 한다.

∙ 저비용 고효율적인 표준화 작업 수행 - 표준화 결과물의 모호성 배제, 간단 명료성 등을 고려하여, 비용을 줄이면서 널리 사용될 수 있도록 하는 것이 중요하다.

현재 유전체(genome), 전사체(transcriptome) 및 단백체(proteome)와 관련된 표준화 작업은 대규모로 진행되고 있으며, 어느 정도 표준이 잡혀 있는 상황이다. 그러나 대사 경로의 경우 여러 개의 단체에서 나름대로의 시스템을 구축하여 표준을 주장하는 경우가 남아 있는 상황이다. 특히 국내에서는 대사 경로에 대한 표준화 작업이 이제 시작 단계에 있으며, 기존 해외 선두 그룹의 모델을 벤치마크(benchmark)한 뒤 개선하여 나가는 방향으로 진행될 것으로 보인다.

그림 1에서 언급한 바와 같이 실험적인 측면에서의 대사 정보와 모델 및 데이터베이스 기반에서 활용하는 정보 간의 표준화 작업을 본격적으로 수행하는 것이 필요하다. 이와 함께 의학, 식품 등의 범용 분야의 수요를 만족할 수 있는 보다 포괄적인 표준화 모델의 제시가 궁극적인 결과물이 될 것으로 기대한다.

참고문헌

[1]	Brazma, A., Krestyaninova, M. and Sarkans, U. “Standards for systems biology,” Nat Rev Genet.  7(8), 593-605, 2006.

[2]	Hucka, M., Finney, A., Sauro, H.M., Bolouri, H., Doyle, J.C., Kitano, H., Arkin, A.P., Bornstein, B.J., Bray, D., Cornish-Bowden, A., Cuellar, A.A., Dronov, S., Gilles, E.D., Ginkel, M., Gor, V., Goryanin, I.I., Hedley, W.J., Hodgman, T.C., Hofmeyr, J.H., Hunter, P.J., Juty, N.S., Kasberger, J.L., Kremling, A., Kummer, U., Le Novere, N., Loew, L.M., Lucio, D., Mendes, P., Minch, E., Mjolsness, E.D., Nakayama, Y., Nelson, M.R., Nielsen, P.F., Sakurada, T., Schaff, J.C., Shapiro, B.E., Shimizu, T.S., Spence, H.D., Stelling, J., Takahashi, K., Tomita, M., Wagner, J., Wang, J. and SBML Forum. “The systems biology markup language (SBML): a medium for representation and exchange of biochemical network models,” Bioinformatics 19(4), 524-531, 2003.

[3]	Lloyd, C.M., Halstead, M.D. and Nielsen, P.F. “CellML: its future, present and past,” Prog Biophys Mol Biol. 85(2-3), 433-450, 2004.

[4]	Maglott, D., J. Ostell, K. D. Pruitt, and T. Tatusova. 2005. Entrez gene: Gene-centered information at NCBI. Nucleic Acids Res. 33, D54-D58.

[5]	Schilstra, M.J., Li, L., Matthews, J., Finney, A., Hucka, M. and Le Novere, N. “CellML2SBML: conversion of CellML into SBML,” Bioinformatics 22(8), 1018-1020, 2006.

[6]	Stromback, L. and Lambrix, P. "Representations of molecular pathways: an evaluation of SBML, PSI MI and BioPAX," Bioinformatics 21(24), 4401-4407, 2005.

[7]	Yun, H., Lee, D.Y., Jeong, J., Lee, S. and Lee, S.Y. “MFAML: a standard data structure for representing and exchanging metabolic flux models,” Bioinformatics  21(15), 3329-3330, 2005.